HRZZ - uBC

Uloga mikrobiote u razvoju tumora mokraćnog mjehura - µBC

(Istraživački projekt)

Voditelj projekta: prof. dr. sc. Janoš Terzić, dr.med.

Trajanje projekta: 08.03.2021. - 07.03.2025. 
Ugovoreni iznos projekta: 1.492.000,00 HRK

Poslijedoktorand:
dr. sc. Blanka Roje (do travnja 2023.)

Doktorandi:
Maria Bošković, mag. mol. biol. (do srpnja 2023.)
Dora Knezović, dr. med. (do listopada 2024.)

Suradnici na projektu:
Doc. dr. sc. Jelena Korać Prlić, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet, Split, Hrvatska
Doc. dr. sc. Marina Degoricija, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet, Split, Hrvatska
Prof. dr. sc. Katarina Vilović, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet, KBC Split, Split, Hrvatska
Prof. dr. sc. Marijan Šitum, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet, KBC Split, Split, Hrvatska
Prof. dr. sc. Ozren Polašek, Sveučilište u Splitu, Medicinski fakultet, Split, Hrvatska (do veljače 2023.)
Dr. sc. Michael Zimmermann, EMBL Heidelberg, Njemačka

Sažetak:

Rak mokraćnog mjehura (BC) četvrti je najčešći karcinom kod muškaraca nakon karcinoma prostate, pluća i debelog crijeva. Tri do četiri puta češći je kod muškaraca nego u žena. Rak mokraćnog mjehura može biti uzrokovan kroničnom infestacijom sa Schistosoma haematobium, dok glavni terapijski pristup koristi infekciju bakterijom Bacillus Calmette Guerin (BCG). Te činjenice jasno ističu važnost mikroba (mikrobiote) u patogenezi karcinoma mokraćnog mjehura. Nedavna istraživanja, uključujući i naša, pokazala su da urin nije sterilan, te postaje jasno da se razlikuje mikrobiota urina pacijenata s BC-om i u zdravih osoba. Projetkom se planiraju istraživati tri važna elementa međuodnosa mikrobiote i raka mokraćnog mjehura. Prvo, istraživati ćemo promjene u sastavu mikrobiote urina tijekom liječenja raka mjehura s BCG imunoterapijom. Iako je BCG uveden prije više od 40 godina, mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan. Većina studija istraživala je odgovor imunoloških i urotelnih stanica tijekom liječenja BCG-om, dok je mikrobiota mokraćnog mjehura uglavnom zanemarivana. Stoga planiramo pratiti promjene mikrobiote urina u pacijenata tijekom liječenja BCG-om i povezati te promjene s recidivom tumorske bolesti. Drugo, pomoću miševa s nefunkcionalnom molekulom TLR4, koja je receptor za Gram-negativne bakterije (poput Escherichia coli i Fusobacterium nucleatum), provjeriti će se uloga TLR4, kao i potencijalna uloga Gram-negativnih bakterija u razvoju raka mokraćnog mjehura.Treće, indukcijom BC-a u miševima bez mikroba (engl. germ free) proučiti ćemo ukupni doprinos čitave mikrobne zajednice razvoju BC-a. Proučavanjem bolesnika s rakom mjehura i mišjih modela za tu bolest, predloženi projekt nastoji utvrditi važne aspekte uloge koju mikrobiota ima u razvoju i recidiviranju BC-a. Identifikacija mikroba ili s mikrobima-povezanih molekularnih elemenata važnih za patologiju BC otvorilo bi nove mogućnosti u postavljanju dijagnoze, kao i u prevenciji i liječenju raka mokraćnog mjehura.

PUBLIKACIJE iz teme projekta: 

- Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumors. ROJE B, Zhang B, Mastrorilli E, Kovačić A, Sušak L, Ljubenkov I, Ćosić E, Vilović K, Meštrović A, Vukovac EL, Bučević-Popović V, Puljiz Ž, Karaman I, TERZIC J, Zimmerman M. NATURE 2024 Aug;632 (8027):1137-1144. IF: 50,5 

- MyD88 Signaling Accompanied by Microbiota changes Supports Urinary Bladder Carcinogenesis. Knezović D, Milić Roje B, Vilović K, Franković L, Korac-Prlic J, Terzić J. Int J Mol Sci. 2024 Jun 29;25(13):7176. doi: 10.3390/ijms25137176.

- DNA Methylome Changes of Muscle- and Neuronal-Related Processes Precede Bladder Cancer Invasiveness. Bošković M, Roje B, Chung FF, Gelemanović A, Cahais V, Cuenin C, Khoueiry R, Vilović K, Herceg Z, Terzić J. Cancers (Basel). 2022 Jan 19;14(3):487. doi: 10.3390/cancers14030487.

- Stat3 signaling is essential for bladder cancer progression. Korac-Prlic J, Degoricija M, Vilović K, Ivanisević T, Haupt B, Franković L, Grivennikov S, Terzić J. Cancer Letters 490, 2020, 89-99. doi: 10.1016/j.canlet.2020.06.018. Impact factor: 9,1.

- Microbiota Alters Urinary Bladder Weight and Gene Expression. Roje B, Elek A, Palada V, Bom J, Iljazović A, Šimić A, Sušak L, Vilović K, Strowig T, Vlahoviček K, Terzić J. Microorganisms. 2020 Mar 17;8(3):421. doi: 10.3390/microorganisms8030421. IF 4,167

- Vitamin A enriched diet diminishes early urothelial carcinogenesis. Korac-Prlic J*, Zupančič D*, Erdani Kraft M, Frankovic L, Vilovic K, Jeruc J, Romih R, Terzić J. Cancers (Basel) 12, 2020, 1712. doi: 10.3390/cancers12071712. IF 6,126

- The dynamics of the inflammatory response during BBN-induced bladder cancerogenesis in mice. Degoricija M, Korac-Prlic J, Vilovic K, Ivanisević T, Haupt B, Palada V, Petković M, Karaman I, Terzić J. Journal of Translational Medicine 17, 2019, 394 doi: 10.1186/s12967-019-02146-5. IF 4,124

- The urinary microbiome associated with bladder cancer. Bučević Popović V, Šitum M, Chow CT, Chan LS, Roje B, Terzić J. Sci Rep. 2018 Aug 14;8(1):12157. doi: 10.1038/s41598-018-29054-w. IF 4,011; 168 WoS citations. 
 

 

Uloga upale u razvoju zloćudnog tumora mokraćnog mjehura - iBC

(Istraživački projekt)

Voditelj projekta: prof. dr. sc. Janoš Terzić

Trajanje projekta: 28.10.2015.- 27.10.2019.

Suradnici na projektu:
prof. dr. sc. Ivan Đikić, Goethe University School of Medicine, Frankfurt am Main, Germany
prof. dr. sc. Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, USA
dr. sc. Michael Zimmermann, EMBL, Heidelberg, Njemačka

Sažetak:
Oko 20% smrtnih slučajeva od zloćudnih tumora posljedica je razvoja zloćudnih tumora nastalih na kroničnoj upali i infekciji. Virusne i bakterijske infekcije, infestacije parazitima, autoimunost i iritirajuće kemikalije uzrokuju upalne promjene koje stimuliraju začetak zloćudnih tumora, njihov rast i metastaziranje. Utvrđeno je da su jedne od ključnih molekularnih poveznica između kronične upale i zloćudnih tumora citokin IL-6 i transkripcijski čimbenik STAT3. Nadalje, postaje očito da i mikrobiomska (bakterijska) zajednica različitih lokaliteta ima važnu ulogu u razvoju kronične upale i zloćudnih tumora. Uloga upale u patogenezi zloćudnih tumora mokraćnog mjehura (ZMM) slabo je proučena iako dugotrajna upala izazvana sa Schistosoma haematobium može izazvati tumor, dok se upala mokraćnog mjehura uzrokovana s BCG-om uspješno koristi za liječenje ZMM.
Osnovni ciljevi projekta su: A. utvrditi ulogu proupalnih molekula IL-6 i STAT3 u razvoju zloćudnih tumora mokraćnog mjehura, te B. proučiti ulogu mikrobioma (bakterija) na razvoj tih tumora. Budući da projekt proučava osnove nastanka i razvoja ZMM naši bi rezultati mogli potaknuti nove terapijske postupke poput: 1. primjne inhibitora IL-6 i STAT3 u liječenju ZMM ili 2. primjene antibiotika i cjepiva u sprječavanju i liječenju ZMM. Kako je zloćudni tumor mokraćnog mjehura sedmi po učestalosti to bi rezultati projekta mogli imati važan medicinski, socijalni i ekonomski značaj.

Publikacije proizišle iz projekta:
1. Stat3 signalling is essential for bladder cancer progression. Korac-Prlic J, Degoricija M, Vilović K, Ivanisević T, Haupt B, Franković L, Grivennikov S, Terzić J. Cancer Letters 490, 2020, 89-99. doi: 10.1016/j.canlet.2020.06.018. IF 7,36
2. Microbiota Alters Urinary Bladder Weight and Gene Expression. Roje B, Elek A, Palada V, Bom J, Iljazović A, Šimić A, Sušak L, Vilović K, Strowig T, Vlahoviček K, Terzić J. Microorganisms. 2020 Mar 17;8(3):421. doi: 10.3390/microorganisms8030421. IF 4,167
3. Vitamin A enriched diet diminishes early urothelial carcinogenesis. Korac-Prlic J*, Zupančič D*, Erdani Kreft M, Frankovic L, Vilovic K, Jeruc J, Romih R, Terzić J. Cancers (Basel) 12, 2020, 1712. doi: 10.3390/cancers12071712. IF 6,126
4. The dynamics of the inflammatory response during BBN-induced bladder cancerogenesis in mice. Degoricija M, Korac-Prlic J, Vilovic K, Ivanisević T, Haupt B, Palada V, Petković M, Karaman I, Terzić J. Journal of Translational Medicine 17, 2019, 394 doi: 10.1186/s12967-019-02146-5. IF 4,124
5. The urinary microbiome associated with bladder cancer. Bučević Popović V, Šitum M, Chow CT, Chan LS, Roje B, Terzić J. Sci Rep. 2018 Aug 14;8(1):12157. doi: 10.1038/s41598-018-29054-w. IF 4,011
6. SPRTN is a mammalian DNA-binding metalloprotease that resolves DNA-protein crosslinks. Lopez-Mosqueda J, Maddi K, Prgomet S, Kalayil S, Marinovic-Terzic I, Terzic J, Dikic I. Elife. 2016 Nov 17;5:e21491. doi: 10.7554/eLife.21491. IF 7,08
7. The impact of IL-6 and IL-28B gene polymorphisms on treatment outcome of chronic hepatitis C infection among intravenous drug users in Croatia. Bogdanović Z, Marinović-Terzić I, Kuret S, Jerončić A, Bradarić N, Forempoher G, Polašek O, Anđelinović Š, Terzić J. PeerJ. 2016 Oct 25;4:e2576. doi: 10.7717/peerj.2576. eCollection 2016. IF 2,457
8. Pattaro C et al, Terzić J- Consortium member. Genetic association at 53 loci highlight cell types and biological pathways relevant for kidney function. Nat Commun. 2016;7:10023.
  Ispiši stranicu