Mišo Krstičević

Ime i prezime: dr. sc. MIŠO KRSTIČEVIĆ, dr. med.
 
Naslov disertacije: „ISHODI, MJERE ISHODA I PRISTRANOST U OBJAVLJIVANJU ISHODA U KLINI$KIM POKUSIMA O OSTEOARTRITISU“
 
Mentor: prof. dr. sc. LIVIA PULJAK
 
Datum obrane: 26. srpnja 2019.
 
Poveznica: https://library.foi.hr/lib/knjiga.php?B=419&H=&E=&V=&lok=&zbi=&item=3294&nivo=&upit=krsti%E8evi%E6
 
Kvalifikacijski znanstveni rad za doktorsku disertaciju:
 
Krsticevic M, Dosenovic S, Dimcea DAM, Jedzrejewska D, Marques Lameirao AC, Santos Almeida E, Jelicic Kadic A, Jeric M, Boric K, Puljak L. Outcome domains, outcome measures and characteristics of randomized controlled trials testing non-surgical interventions for osteoarthritis. J J Rheumatol. 2020;47(1):126-31.
 
Krsticevic M, Jeric M, Dosenovic S, Jelicic Kadic S, Puljak L. Proliferative injection therapy for osteoarthritis: a systematic review. Int Orthop. 2017;41(4):671-9.
 
Sažetak:
 
Uvod: Klinička ispitivanja često nisu usporediva jer koriste drugačije ishode, drugačiji ustroj istraživanja ili ne opisuju planirane ishode. Kao primjer heterogenih istraživanja mogu se navesti klinički pokusi o proloterapiji za liječenje osteoartritisa (OA). Osnovni skup ishoda (engl.Core Outcome Set; COS) je minimalni skup ishoda (domena) koji treba mjeriti i objavljivati u kliničkim ispitivanjima. Selektivno izvještavanje pojavljuje se kada autori preferiraju objavljivanje zanimljivih ili pozitivnih rezultata istraživanja, a pristranost izvještavanja ishoda (engl. Outcome Reporting Bias; ORB) kada se neki ishodi koji su planirani u protokolu istraživanja naknadno ne prijavljuju ili se prijavljuju djelomično.
 
Cilj: Disertacija se sastoji od tri rada.
Cilj sustavnog pregleda bio je analizirati randomizirana klini!ka istraživanja (engl. randomized controlled trial; RCT) o učinkovitosti i sigurnosti proliferativne injekcijske terapije (proloterapije) za liječenje OA.
Cilj drugog istraživanja bio je analizirati ishode, učestalost korištenja COS-a objavljenih u inicijativi Mjere ishoda u reumatologiji (engl. Outcome Measures in Rheumatology; OMERACT), mjere ishoda za koje preporučuje OMERACT COS, trajanje i veličinu RCT-ova o nekirurškim intervencijama za OA.
Cilj trećeg istraživanja bio je analizirati ORB u RCT-ovima o konzervativnim intervencijama za OA uspoređujući registrirane protokole i objavljene rukopisa, kao i analiza povezanosti između načina financiranja istraživanja i vrste intervencije, te pristranosti izvještavanja ishoda u tim RCT-ovima.
 
Metode: U sustavnom pregledu literature pretražene su baze CENTRAL, Embase i Medline baze. Dvoje istraživaća, neovisno jedno u drugom, su proveli pretražvanje i ekstrakciju podataka. RCT-ovi su procijenjeni Cochraneovim instrumentom za procjenu rizika od pristranosti. Analzirani su vrsta liječenja, ustroj istraživanja, doziranje, ishodi uspješnosti i ishodi sigurnosti. Protokol je registriran u PROSPERO (CRD42016035258).
 
U drugom istraživanju pretražen je PubMed i analizirani su RCT-ovi o nekirurškim intervencijama za OA objavljeni od lipnja 2012. do lipnja 2017. Izdvojili smo podatke o vrsti ispitivanja, korištenju OMERACT COS-a, ishodima učinkovitosti, sigurnosnim ishodima, mjerama ishoda koje se koriste za procjenu COS-a, trajanje i veličinu uzorka.
 
U trećem istražvanju uključili smo RCT-ove koji su objavljeni u časopisima i analizirali bilo koju vrstu konzervativne (nekirurške) intervencije u liječenju OA ljudi, a koji su registrirani u javnom registru kliničkih ispitivanja i imaju jedinstvenu registracijsku oznaku. Izdvojili smo podatke vezane uz ORB, vrstu financiranja i intervenciju.
 
Rezultati: U sustavni pregled uključeno je sedam RCT-ova s ukupno 393 pacijenta raspona godina od 40 do 75 i prosječnom duljinom trajanja bolova od 3 mjeseca do 8 godina. Trajanje praćenja pacijenata je bilo od 12 tjedana da 12 mjeseci. Istraživanja su analizirala OA koljena (N=5), prvog metakarpalnog zgloba (N=1) i zglobova prstiju (N=1). Korišteno je više vrsta proloterapije: dekstroza je bila najčešće korišten iritirajući agens. Sve studije su dovele do zaključka da je proloterapija bila uspješna u liječenju OA. Nije bilo prijavljenih neželjenih nuspojava liječenja. Studije su imale značajna metodološka ograničenja.
 
Drugo istraživanje je pokazalo kako se među 334 analizirana ispitraživanja, cjelokupni OMERACT COS koristio u 14% ispitivanja. Viši medijan učestalosti primjene OMERACT COS-a pronađen je u ispitivanjima koja su opisana kao faza III, te ispitivanja farmakoloških intervencija s praćenjem & 1 godine, ali oboje sa širokim rasponom korištenja COS-a. Istraživaći su koristili brojne različite mjere ishoda za analizu ključnih (domena) ishoda: 50 različitih mjera ishoda za bol, 74 za fizičku funkciju, 9 za globalnu procjenu pacijenta i 5 za radiološku dijagnostiku.
 
Treće istraživanje pokazuje kako je ukupno 190 (57%) od 334 analiziranih RCT-ova navelo da je ispitivanje registrirano, pri čemu 4 protokola nije bilo moguće pronaći. U 48% istraživanja smo utvrdili odstupanja između protokola i objavljenog rada u broju, vrsti ili vremenskim točkama primarnih ishoda učinkovitosti. Znatno manje razlike u primarnim ishodima učinkovitosti nađene su u istraživanjima koja su financirali komercijalni sponzori i u istraživanjima farmakoloških intervencija.
 
Zaključak: Ograničeni dokazi iz studija niske kvalitete ukazuju na pozitivne učinke proloterapije u liječenju OA. Broj pacijenata u ovim studijama bio je premalen da bi dao pouzdane dokaze. Suboptimalna primjena preporučenih COS-a i heterogenost mjera ishoda smanjuje kvalitetu i usporedivost istraživanja o OA-u, te ometa pri donošenju zaključaka o učinkovitosti i komparativnoj učinkovitosti ne-kirurških intervencija. Poboljšanje ustroja studija u ovom području bi bilo korisno. Istraživanja o nekirurškim (konzervativnim) intervencijama za OA učestalo ne registriraju protokol, imaju visoku prevalenciju nedosljednosti između protokola i publikacije, te učestale pristranosti izvještavanja ishoda Ovi nalazi smanjuju povjerenje u objavljene ishode i vrijednost ispitivanja. Istraživačka zajednica treba uložiti više napora kako bi spriječila neregistriranje protokola i selektivno izvještavanje.
 
SUMMARY
 
Introduction: Clinical trials are often not comparable because they use different outcomes, outcome measures, and study designs, and often do not report all outcomes that were measured. Trials about prolotherapy for osteoarthritis (OA) are showing such heterogeneity. Core outcome set (COS) is the minimum set of outcome domains that should be measured and reported in clinical trials. Selective reporting occurs when study authors preferentially publish interesting or positive research findings, and outcome reporting bias (ORB) when some outcomes that were planned in a study protocol are subsequently not reported or are partially reported.
 
Objectives: This doctoral thesis consists of three studies.
The aim of a systematic review was to synthesize evidence from randomized controlled trials (RCTs) about efficacy and safety of proliferative injection therapy (prolotherapy) for treatment of OA.
The aim of the second study was to analyze outcome domains, prevalence of use of COS published by Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT) initiative, outcome measures for outcome domains recommended by OMERACT COS, duration and size of RCTs testing non-surgical interventions for OA.
The aim of the third study was to analyze ORB in RCTs about conservative interventions for OA by comparing registered protocols and published manuscripts, as well as association between study funding type, and intervention type, and outcome reporting bias in those RCTs.
 
Methods: In a systematic review, CENTRAL, Embase and MEDLINE were searched. Two reviewers independently conducted screening and data extraction. RCTs were assessed with Cochrane risk of bias tool. Type of treatment, study design, dosing, efficacy outcomes and safety outcomes were analyzed. Protocol was registered in PROSPERO (CRD42016035258).
In the second study, we searched PubMed and analyzed RCTs about non-surgical interventions for OA published from June 2012 to June 2017. We extracted data about trial type, use of OMERACT COS, efficacy outcome domains, safety outcome domains, outcome measures used for COS assessment, duration and sample size.
In the third study we analyzed RCTs that were published in a peer-review journal and analyzed any type of conservative intervention for treatment of OA in humans that reported in the manuscript registration in a public clinical trial registry and provided unique registration identifier. We extracted data indicating ORB, type of funding and intervention.
 
Results: In systematic review, seven RCTs were included, with 393 participants aged 40 to 75 years and mean OA pain duration from 3 months to 8 years. Follow-up was 12 weeks to 12 months. Studies analyzed OA of the knee joint (N=5), first carpometacarpal joint (N=1) and finger joints (N=1). Various types of prolotherapy were used; dextrose was the most commonly used irritant agent. All studies concluded that prolotherapy was effective treatment for OA. No serious adverse events were reported. The studies had considerable methodological limitations.
In the second study, among 334 analyzed trials, complete OMERACT-recommended COS was used by 14% of trials. Higher median prevalence of using OMERACT COS was found in trials explicitly described as Phase III, and trials of pharmacological interventions with follow up ! 1 year, but both with wide range of COS usage. Trialists used numerous different outcome measures for analyzing core outcome domains: 50 different outcome measures for pain, 74 for physical function, 9 for patient global assessment and 5 for imaging.
In the third study, in 190 (57%) of 334 included RCTs it was indicated in the manuscript that a trial was registered, but for 4 trials protocol was untraceable. In 48% of trials we found discrepancies in number, type or time point of primary efficacy outcome between protocol and manuscript. Significantly less discrepancies in primary efficacy outcomes were found in trials funded by a commercial sponsor and trials of pharmacological interventions.
 
Conclusion: Current data from trials about prolotherapy for OA should be considered preliminary and future high-quality trials on this topic are warranted. Suboptimal use of recommended COS and heterogeneity of outcome measures is reducing quality and comparability of OA trials and hinders conclusions about efficacy and comparative efficacy of non-surgical interventions. Interventions for improving study design of trials in this field would be beneficial. Trials about conservative therapies for OA have high prevalence of discrepancies between protocol and publication, and frequent outcome reporting bias. These findings are reducing confidence in reported outcomes and validity of trials. Research community should make more effort to prevent non-registration of protocols and selective reporting. Ispiši stranicu